提高国自然中标率之选题

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2018-11-1 13:11:14
       好长时间没有写分享文章了,看了下nature,从7579,7580,最近一期是7581,季博都没看,这样算来已经快一个月没有写了。抱歉抱歉,不是季博偷懒,而是这段时间实在太忙,不是出差讲座就是帮人看课题。不过,今天写分享文章,不是空闲了,而是觉得这个事情很重要,需要跟大家说说,避免大家走弯路。

       季博从09年开始就帮人看课题,这么多年,发现国自然每年的水平都在提高。14和15年的一审意见,很多专家指出的问题,都很专业。虽然很多是大同行在评审,但对于课题研究思路,研究方法,指出的问题是一针见血。很开心。按照这样的发展速度,中国的科研水平超过老美指日可待。      

       不少分析整体构成的理论中会用到金字塔型,也就是优秀的是塔尖是少数,大部分是在下面,形成基座。但其实,科研中并不是这样,而是竖起来的纺锤形,优秀的个尖,不优秀的也是个尖,良好的是大部分,是那个胖胖的腰。我们在跟人学习时,多跟上面的尖学习。今天季博就聊聊上面那个尖的东西。

       现在国自然分为临床口和基础口,这个是有道理的,因为对于申请人及课题要求是不同的。

       季博讲座中一开始就聊疾病研究的历史,其实这个研究历史放到基础科研中也一样。

       1、疾病临床表现。

       2、寻找临床表现发生的器官组织。

       3、探索器官组织中最小功能单位细胞,什么细胞与正常细胞不同从而造成器官组织有问题,导致临床表现的。

       4、继续,寻找为什么这个细胞与正常细胞不同,谁造成的。找基因。

       5、这个基因为啥可以导致这个细胞与正常细胞不同,从而造成器官组织有问题,导致临床表现的。找机制。

       图1

       以上是疾病研究的历史。而作为一个研究课题,其实就是以下三方面工作了。

       1、基因与疾病的关系。解决的是前面1和2。

       2、基因与功能的关系。解决的是前面3和4。这里的功能证明,最好是in-vitro 和in-vivo。

       3、基因与机制的关系。解决的是前面的5。目前科研课题的深度也在这里。

        图2

       都是围绕基因在做工作,这里的“基因”不同人有不同人的看法。生命活动的三大物质,核酸,蛋白,脂。脂,归为能量方面。核酸,主要为遗传方面,这几年才开始关注其调控方面。调控谁呢,主角来了,蛋白。蛋白,为生命活动主要干活的。所以,任何深入的科研工作,都不会离开蛋白。不管是研究脂,还是核酸(比如microRNA,lncRNA)。

       课题创新性体现在 什么地方呢。大家注意了。这三个环节都可以,看您自己的科研能力。

       放基因与疾病的关系,这个是最容易的,也是现在大家都在做的。

       放基因与功能的关系。人类基因组计划已经完成,多少蛋白编码基因其实很清楚。一个基因功能没有被报道过,要找到其功能,其实不是拿着基因去找功能。而是先确定功能表型,然后找相关的基因。这个工作很多是在模式生物上进行,然后再到人上来。到人上来时,如果有功能,但跟疾病没啥关系,那么就是基础研究工作。如果跟疾病有关系,那么也可以往临床基础研究去发展。很多遗传病的研究其实就是这个路径,用家系测突变,发现一堆突变,然后分析,发现某个突变在某个基因上,而这个基因在模式生物研究中跟啥啥功能相关。OK,就看这个突变,这个基因,这个功能,是否促进了这个疾病的发生发展。这时,你可以认为创新性在基因与疾病的关系,也可以是加上基因与功能的创新性(在人的研究中)。不过,如果这个基因在人中已经研究过功能,只不过没有报道过跟这个疾病的关系,那么创新性就只在基因与疾病的关系了。

       放基因与机制的关系。这个地方比较复杂。如果前面两个都没有创新性,而要在机制有创新性的话,需要是直接互作关系。且这类研究是基础口的课题。

       临床口与基础口的区别。

       临床口,创新性在基因与疾病的关系。后面的基因与功能,基因与机制,其实是配角,锦上添花。不过,不能少。且现在要求越来越高,在设计和实验中,尽量探索深些。

       基础口,创新性在基因与功能,或基因与机制。基因与功能,需要一定的运气,基因与机制,虽然也需要运气,但主要的是靠技术实力。所以,大牛们即使拿到一个与功能有创新性的基因,仍然不会停止脚步,继续挖掘基因与机制的关系。而其实,目前基因与机制的关系,是发高分文章顶级杂志占比最大的。

       大家注意了,扯了这么多临床口与基础口,其实把科研分为临床口与基础口,是国家基金委为了保护做临床科研的人。虽然从杂志的分类来说,也会有偏临床研究的杂志,但一个课题的高度是看其研究探索的深度,是体现在机制上的。所以,做临床研究的人,千万别轻视机制的深度。只不过是要把创新放在基因与疾病的关系上。

       罗嗦了这么多,开始主题了。

       在12年以前,找季博指导国自然课题,季博会说,很简单,找个有创新性的功能基因就可以了。现在找季博指导课题,第一句话问,以前做过什么研究工作。

       大家的科研水平都提高了,现在的大环境,申请国家自然基金,需要评估申请人的背景。也就是以往的研究工作。近两年就有不少人,一审返回意见,直接就说申请人没有相关的研究基础。那么这个地方,我们要怎么做呢。

       1、以往没有发表过文章。这种情况下,一般为年轻人,申请青年基金,那么就看硕士或博士课题是做啥,参与的文章是什么。

       2、以往发表过文章。但,做的工作中没有涉及到基因。OK,看是做的什么工作。根据这个工作,去寻找一个有创新性的功能基因,设计课题去申请。对于临床的人,一般是研究疾病,那么就根据这个疾病,去寻找跟疾病相关的有创新性的功能基因。注意,疾病不要换。换疾病就是换方向。如果,非要换疾病,这个对于申请课题来说,是减分的行为。如果要提高中标率,那么看您是否有5分以上文章,说明自己研究能力是OK的,只不过有些原因造成需要更换方向。(比如研究生是研究一个疾病,参加工作后做另一个疾病,这种情况是可以的。)

       3、以往发表过文章,涉及到基因。这个时候,有两种方案。

       一种是,拿这个基因换个疾病,只要在第二个疾病中没有报道过,确保基因与疾病的创新性。大家注意,这样去做,发文章是没有问题的。不过,对于申请基金来说,看你是什么身份,如果你是在科学院所,或者医院里的专职科研人员。这个是可以的。以前很多大牛,就是发现一个基因的功能,然后在不同的疾病中去探索与疾病发生发展的关系。不过,对于临床医生来说,就不合适了。因为临床医生的科研方向其实是疾病。对于临床医生,疾病千万不要轻易改变。这个是大忌。那咋办呐。

       另一种方案。疾病不变,换基因。换什么基因呢,比如前面发文章的是A1,那么根据这个A1寻找与A1相关,有创新性的疾病相关功能基因A2。这个方案,其实是现在的大牛们在做的事情,寻找A1相关直接互作的新A2。把A2作为A1发挥功能的新机制。这部分,大家可以看看“课题设计思路升级篇-高分思路”。可以往A1上游找,比如A1启动子上的转录因子,microRNA,lncRNA等等。也可以往下游找,找A1直接互作的分子。不过,这个直接互作是10分以上文章的要求,很难呐。那咋办。其实我们技术能力没办法找到直接互作的,我们可以找不直接互作的呀。讲座中,机制中的I类机制,季博说,只要你去做肯定会有结果。A1在细胞中干扰或过表达,你已经做过,是有功能的,那么还在这个细胞中做干扰或过表达,去做全基因组表达谱芯片,看有哪些差异基因。对于A1的机制,把差异基因pathway聚类后,找信号通路的节点分子进行QPCR和WB验证,阳性的放文章里面作为I类机制。因为这个芯片做完,差异基因是成百上千的,所以,只要你去做肯定会有(会不会有人说,这么多,怎么做。OK,找业务员吧。公司有个patharray服务,就是这么做的,WB验证3个阳性才算服务完成)。A1的事情结束了,看看这芯片数据,你会看到很多没见过的基因。OK,把未在您研究疾病中发表过文章的基因分析出来,做高通量功能筛选。再临床样品验证。这样你就拿到一个有创新性的疾病功能基因A2。这个A2是A1的下游,属于延续性课题。高通量功能筛选,大家记住这个词。想加深印象,看季博qq空间“mRNA剪切调控splicing-药靶-高通量功能筛选”这篇nature文章的分析。这个作者11年做的高通量功能筛选,12年把筛选出来的基因中,跟SUMO化相关的一个基因发了nature,因为那个时候,蛋白修饰比较热。今年,splicing热起来了,就把筛选出来的基因中跟splicing相关的一个基因今年又发一篇nature。

       今天扯了有点多,不知道大家是否被搞晕了。其实就一点,选题需要结合您的科研背景。对于临床医生,不要轻易更换疾病。没做过基因的,根据疾病找基因。做过基因的,根据基因继续深入。这是科研领域的发展方向。

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